8.1 Niveles de regulación de la expresión genética.

8.1 Niveles de regulación de la expresión genética.

La totalidad de los sistemas vivientes, desde los virus hasta el hombre, deben su origen, propiedades y desarrollo a dos clases de macromoléculas: los ácidos nucleicos y las proteínas; los primeros proyectan y dirigen lo formación de los segundos. Todo la biosfera, con sus millones de variedades, está pues formada por los cuatro tipos de nucleótidos de los primeros y los veinte aminoácidos de los segundos. Las ciencias de lo vida no han logrado, en todo su historia, conclusión alguna que fuese más universal ni más impresionante. 

En las bacterias, a pesar de ser organismos unicelulares, también es necesario regular la expresión de los genes adaptándola a las necesidades ambientales. Existen enzimas capaces de introducir cada uno de estos azúcares en la bacteria y enzimas capaces de romperlos para obtener energía. Lógicamente, sería un despilfarro energético producir simultáneamente todos los enzimas necesarios para metabolizar los diferentes azúcares mencionados. Por consiguiente, sería mucho más económico para la célula producir solamente las enzimas necesarias en cada momento, es decir, si en el medio en el que vive la bacteria la principal fuente de carbono es la lactosa, solamente se expresarían los genes necesarios para metabolizar la lactosa, mientras que los otros genes no se expresarían. Por tanto, es esencial que exista un mecanismo de regulación de la expresión génica, de manera que los genes se expresen cuando sea necesario.

En cambio, la estrategia eucariota ha de ser distinta puesto que en los organismos pluricelulares donde el medio intercelular es relativamente constante, el control génico está al servicio de la especialización celular. Así, nos encontramos con genes que no responden a cambios fisiológicos y otros que sufren un fuerte control como consecuencia del desarrollo, de la organización de células en tejidos, y de los tejidos en organismos completos.

Por eso, la complejidad de los organismos emerge de una regulación de la expresión génica cada vez más elaborada y no de cambios o mutaciones en los genes estructurales o enzimáticos: la secuencia de las proteínas se conserva mucho a través de distintas especies, sin cambios importantes mientras que los cambios en el orden de los elementos del promotor o de sus elementos reguladores provocan alteraciones drásticas. Así, los mamíferos son muy diferentes, pero sus ORF son parecidas; en cambio, la divergencia de secuencia en las ranas es muy alta a pesar de que forman un grupo bastante homogéneo.

Las diferentes posibilidades de regulación de la expresión génica en organismos eucariotas son:

1._Nivel de cromatina.

La cromatina está constituida por el DNA enrollado alrededor de una serie de nucleosomas, empaquetada más relajada en las regiones que contienen genes activos. Además de los cambios generales que ocurren en las regiones activas o potencialmente activas, ocurren cambios estructurales en sitios específicos asociados con la iniciación de la transcripción o con determinadas características estructurales del DNA. Estos cambios se detectaron por primera vez gracias a los efectos de la digestión con concentraciones muy débiles de la enzima DNAsa I.

Muchos de los sitios hipersensibles están relacionados con la expresión génica. Cada gen activo tiene su sitio en la región del promotor y a veces más de un sitio. La mayoría de los sitios hipersensibles se encuentran solamente en la cromatina de las células en las cuales se está expresando el gen asociado; no se encuentran cuando el gen está inactivo. Se asume que un sitio hipersensible es el resultado de la unión de proteínas reguladoras específicas que excluyen los nucleosomas. Los factores de transcripción pueden generar sitios hipersensibles asociados a la transcripción.

2._Nivel transcripcional.

La transcripción de un gen en estado activo está controlada en la iniciación por la interacción de la RNA polimerasa con su promotor. En la mayoría de los genes, éste es el punto de control más importante. Probablemente sea el nivel más común de regulación. Hasta el momento no existen evidencias de control en otras etapas de la transcripción en las células eucariotas, como por ejemplo, mediante mecanismos de antiterminación. La regulación de la transcripción de un gen específico de tejido es la base de la diferenciación eucariota, como por ejemplo, las proteínas que regulan el desarrollo embrionario que no son más que factores de transcripción.

3._Nivel postranscripcional.

A nivel postranscripcional, la regulación de la expresión de los genes eucariotas se subdivide en:

Splicing diferencial.

Diferentes sitios de poliadenilación.

Estabilidad de los mRNA.

Almacenamiento de los mRNA.

Existen varias formas alternas de splicing mediante las cuales, a partir de un mismo gen, se obtiene una variedad de productos proteicos. Un sitio de splicing puede permanecer constante y el otro variar.

4._Nivel traduccional.

Este nivel de regulación es el menos conocido de todos. Parece ser que los mecanismos que lo rigen juegan un papel importante en el almacenamiento recién estudiado, ya que la traducción depende de la liberación de los mRNAs, aún cuando el almacenamiento sea breve. Tampoco todos los mRNAs que llegan al citoplasma se traducen en proteínas. A veces se encuentran mRNAs que dirigen la síntesis proteica in vitro, aunque sus proteínas correspondientes no se sintetizan en las células de las cuales se obtuvo el mRNA. La posibilidad de que un mRNA sea traducido en auténticas proteínas in vitro, demuestra que éste es capaz de funcionar como molde. De esta manera, su incapacidad de ser traducido in vivo puede tomarse como evidencia del control traduccional. Debe haber algunos mecanismos in vivo que eviten la traducción.

5.-Nivel postraduccional.

Las proteínas recién sintetizadas pueden sufrir modificaciones postraduccionales que son, a su vez, una manera de controlar la expresión de los genes en eucariontes. Esta regulación puede ser cuantitativa o cualitativa. Se trata de glicosilaciones, fosforilaciones, acetilaciones, ribosilaciones, etc. Se puede dar el caso de poliproteínas que sufren cortes, mecanismo que es común en la síntesis de hormonas peptídicas como la insulina. La insulina está formada por dos cadenas polipeptídicas. Primeramente se sintetiza una cadena de 86 aminoácidos que es la preproinsulina. Se elimina el péptido señal y queda la proinsulina con 62 aminoácidos. Sucede un plegamiento tridimensional de la proinsulina que está estabilizado por enlaces disulfuros. A continuación se eliminan 31 aminoácidos por cortes internos dando la insulina activa.

Otra vía de control es la activación de enzimas por cortes proteolíticos. La forma precursora de muchas enzimas es inactiva. Se activan después de ser cortadas en puntos específicos como por ejemplo la quimotripsina. La unión de grupos prostéticos a glicoproteínas y lipoproteínas es otra forma de regulación de la expresión de los genes en eucariontes a nivel postraduccional.